从分子到机理

介绍

角鲨烯合酶（SQS）是一种在类异戊二烯途径中起关键作用的酶。它催化法尼基焦磷酸盐（FPP）的环化，形成环状三萜骨架角鲨烯，这是胆固醇和其他类固醇激素生物合成的前体。理解角鲨烯合酶的结构对于揭示其催化机制、建立抑制剂并开发治疗针对胆固醇过高症和某些癌症的新疗法至关重要。

角鲨烯合酶结构概述

角鲨烯合酶是一种由两个相同亚基组成的同源二聚体酶。每个亚基由一个约为600个氨基酸残基的单一多肽链组成。该酶的结构可以分为三个主要结构域：

前触媒结构域：这个结构域包含酶的活性位点。它具有高度保守的Asp-Asp-Asp（DXXD）基序，这些基序参与FPP的结合和催化。

中央连接结构域：该结构域连接前触媒结构域和二萜环化结构域。它具有α-螺旋和β-折叠的混合物，有助于确保酶的稳定性和亚基之间的相互作用。

二萜环化结构域：这个结构域负责环化FPP。它具有一个成漩涡状排列的螺旋束，螺旋束周围环绕着一个疏水核心。这个核心为FPP环化提供了合适的环境。

角鲨烯合酶活性位点

角鲨烯合酶的活性位点位于前触媒结构域的深处。它由一个高度保守的氨基酸残基组成，包括两个天冬氨酸（Asp）、一个谷氨酸（Glu）、一个组氨酸（His）和一个赖氨酸（Lys）。这些残基参与FPP的结合，并通过形成酸-碱对和氢键网络来促进环化反应。

FPP结合：FPP分子通过一个三萜结合口袋与活性位点相互作用。该口袋由疏水残基衬里，为FPP的异戊二烯链提供一个非极性环境。Asp124、Asp127和Glu136残基通过与FPP的焦磷酸盐基团形成离子键来稳定FPP的结合。

环化反应：环化反应通过一个称为“椅子状构象”的中间体进行。FPP的异戊二烯链折叠成一个椅子状构象，由Glu136和Asp222残基的负电荷稳定。Lys298残基通过与FPP的尾端异戊二烯单元形成氢键来促进环的闭合。

二萜环化机制

角鲨烯合酶催化的二萜环化反应是一个复杂的过程，涉及多个步骤。

1.前体结合：FPP分子结合到活性位点，形成酸-碱对和氢键网络。

2.异戊二烯链折叠：FPP的异戊二烯链由于Glu136和Asp222残基的负电荷而折叠成椅子状构象。

3.碳正离子形成：Asp124和Asp127残基质子化FPP链中的第一个异戊二烯单元，形成一个碳正离子中间体。

4.环的闭合：Lys298残基促进碳正离子中间体与FPP链的尾端异戊二烯单元之间的环化反应。

5.角鲨烯释放：角鲨烯分子从活性位点释放出来，为新的FPP分子结合和后续环化腾出空间。

抑制剂和治疗应用

角鲨烯合酶抑制剂因其在降低血清胆固醇水平和治疗某些癌症（如前列腺癌）的潜力而受到广泛研究。

他汀类药物：他汀类药物是临床上最常见的角鲨烯合酶抑制剂。它们通过抑制角鲨烯合酶在前触媒结构域中结合前体FPP来发挥作用。他汀类药物用于降低胆固醇水平并预防心血管疾病。

天然产品：某些天然产物也被发现具有角鲨烯合酶抑制活性。例如，从红曲霉中分离出的洛伐他汀被用作他汀类药物的模型化合物。

角鲨烯合酶抑制剂有望成为降低胆固醇水平和治疗某些癌症的新型疗法的靶点。然而，需要进一步的研究来开发更有效的抑制剂，并探索角鲨烯合酶在其他疾病中发挥的作用。